洪明奇院士《自然》子刊解析癌症研究

　　生物通报道：来自德州大学安德森癌症和肿瘤中心（M.D. Anderson Cancer Center）癌症和肿瘤生物学系，台湾中国医药大学（China Medical University Hospital），加州大学戴维斯分校，加拿大麦吉尔大学（McGill University）等处的研究人员提出了一种细胞生长和肿瘤发生的全新途径，为进一步了解细胞发育，以及癌症肿瘤病变提供了重要信息。这一研究成果公布在《Nature Cell Biology》杂志上。

领导这一研究的是安德森癌症和肿瘤中心的洪明奇教授，现任安德森癌症和肿瘤中心分子细胞癌症和肿瘤学系主任及教授，兼任乳癌症和肿瘤基础研究中心主任。洪明奇教授曾利用实验证明“上皮细胞生长因子受体”具有转录因子的特性，这易生物学上的理论刺激了抗癌药物的研究与发展。

在2007年他与他的同事还发现TNF-α可以作为连接炎症和癌症病理学的一个调控关联子，这剖析了这一途径中的分子与细胞机制，证明这一途径是炎症介导的肿瘤血管新生过程中的一个关键途径，并且也许可以作为人类癌症临床干涉的一个靶标。

在最新的这篇文章中，研究人员主要靶定了RAS–ERK途径，Ras/ERK MAP激酶信号级联反应受一些胞外刺激而活化，在许多细胞进程中起着关键作用。组成此级联放大反应的分子存在于不同的亚细胞器中，级联放大活化发生的具体位置依赖胞外刺激而定。 ERK活性会影响细胞间质中分子的活性，也可以影响核内靶基因的开启或关闭。

研究人员发现Erk可以通过直接与叉头框(forkhead box，Fox)蛋白家族的FOXO3a（叉头框蛋白家族是一类DNA结合区具有翼状螺旋结构的转录因子，生物通注）相互作用负调控这一蛋白，从而影响细胞增殖和肿瘤发生，在这个过程中，发生了FOXO3a的Ser 294，Ser 344 和Ser 425的磷酸化。

并且研究人员还发现Erk磷酸化的FOXO3a可以通过一个MDM2介导的泛素-蛋白酶体途径降解，但是非磷酸化的FOXO3a突变则对这种相互作用没有反应，并且能被MDM2降解，从而导致对于细胞增殖和肿瘤发生的强烈抑制。

因此研究人员认为这说明了一种新的调控机制，即通过RAS–ERK和MDM2的FOXO3a负调控可以影响细胞生长和肿瘤发生。这为进一步了解细胞发育，以及癌症肿瘤病变提供了重要信息。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature Cell Biology 10, 138 - 148 (2008)
Published online: 20 January 2008 | doi:10.1038/ncb1676
ERK promotes tumorigenesis by inhibiting FOXO3a via MDM2-mediated degradation
『Abstract』

名词解释：

1.Ras/ERK通路

Ras活化→ERK活化并移位入胞核→转录因子及c-fos基因转录, 细胞周期蛋白D, E表达, HSC增殖。丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)属于Ser/Thr蛋白激酶家族, 主要成员有3个: ERK(细胞外信号调节激酶)(信号途径: Raf→MEK→ERK), JNK(c-Jun氨基末端激酶)(信号途径: SEK→MKK→JNK), 和P38(信号途径: MEKK→MKK→P38)。

在胞核内, ERK的核靶主要是转录因子ELK-1，功能是调节细胞生长和分化; JNK和P38的底物主要是c-Jun, ATF-2和ELK-1, 在细胞凋亡和细胞因子表达中起重要作用. MAPK作为可以易位至胞核并激活转录因子的蛋白激酶, 成为多种信号途径的“瓶颈”和汇集点, MAPK信号通路的激活有促肝纤维化作用[30-31], 其中, PDGF激活的主要是ERK信号通路。

Ras是21 kDa的小G蛋白, 是多种细胞信号转导通路的汇合点, 有“分子开关”之称. Ras激活可引发ERK的磷酸化级联反应, 促使Raf-1→MEK→ERK相继磷酸化活化. Raf-1(或称MAPKK激酶, MAPKKK)为GTP酶活化蛋白(GAPs), 被Ras活化后激活Ser/Thr激酶, 使MEK(亦称MAPKK)激活, 进而使ERK1/2(亦称MAPK1/2)磷酸化而活化, 活化的ERK移位入胞核, 调节ELK-1, SAP等转录因子及c-fos基因转录; 还能介导细胞周期蛋白(Cyclin)D, E表达, 促使HSC从G1期进入S期并增殖。研究表明, PDGF刺激HSC ERK通路的激活可导致c-fos表达增加, 干预ERK通路能够抑制PDGF诱导的HSC增殖. 多烯磷脂酰胆碱可阻断Ras/ERK通路中ERK1的活化而抑制PDGF的促HSC增殖效应; 用含己酮可可碱(PTF)的培养基培养HSC, 亦能明显抑制PDGF诱导的ERK磷酸化活化、c-fos表达和HSC增殖。

2.叉头框（forkhead box，Fox）

叉头框蛋白家族是一类DNA结合区具有翼状螺旋结构的转录因子，目前已有17个亚族。Fox蛋白不仅能作为典型的转录因子通过招募共激活因子等调节基因转录，有些还能直接同凝聚染色质结合参与其重构，协同其他转录因子参与转录调节。PI3K-Akt／PKB、TGFβ-Smad和MAP Kinase等多条信号通路都可以影响Fox蛋白的磷酸化水平，从而调节其活性。Fox蛋白在胚胎发育、细胞周期调控、糖类和脂类代谢、生物老化和免疫调节等多种生物学过程中发挥作用。

附：
洪明奇（Mien-Chie Hung） 

学历： 
台湾大学化学系学士（1973）、生化科学研究所硕士（1977） 
美国麻省Brandeis大学分子生物学博士（1978-1983） 

经历： 
美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology, Massachusetts, U. S. 
A.）博士后训练（1984-1986） 
德州大学安德森癌症和肿瘤中心癌症和肿瘤生物学系助教授(1986-1991)、副教授(1991-1994)、教授(1994迄今) 
德州大学安德森癌症和肿瘤中心乳癌症和肿瘤基础研究中心主任(1996.1迄今)、分子细胞癌症和肿瘤学系主任（2000.3迄今） 

曾获得的学术荣誉： 
德州大学休斯顿健康科学中心John P. McGovern杰出教职员奖 (1989,1992 ,1998) 
德州大学安德森癌症和肿瘤中心，教育杰出教授奖(1993)、基础医学研究杰出教授奖(1998) 
Hubert L. And Olive 
Stringer荣誉教授(1996.1-1999.4)、杰出癌症和肿瘤研究荣誉教授(1999.5-2000.2) 
国立癌症和肿瘤研究院（National Cancer Institute, U. S. 
A.）基础及临床前审查委员会初审小组成员(2001.7- 2005.6) 
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, U. S. 
A.）病理计画审查小组成员（1996.7-2000.6） 
美南国建会（AACP）杰出成就奖, Houston, Texas, U. S. A. (1997.5) 
德州大学安德森癌症和肿瘤中心，Ruth Legett Jones endowed讲座教授(2000.3迄今) 
台湾中央研究院院士（2002） 

现职：
美国德州大学安德森癌症和肿瘤中心分子细胞癌症和肿瘤学系主任及教授；兼任乳癌症和肿瘤基础研究中心主任